У Science были все основания для беспокойства по поводу моего выступления: презентация вызвала лавину обсуждений и оценок еще до выхода в свет нашей статьи. Заголовок в самом журнале гласил: «Вентер побеждает в гонке за секвенирование – дважды» и там же было процитировано высказывание Коллинза о «выдающемся историческом событии»{77}. Журнал Time выразился так: «Получив отказ в государственном финансировании по причине ненадежности своего метода, Вентер использовал личные средства, обошел ученых, получивших такое финансирование, и достиг, даже по мнению конкурентов, “значительных результатов”»{78}. А The New York Times писала: «Словно в подтверждение того, что секвенирование генома Haemophilus не было простой случайностью, в конце своей лекции доктор Вентер достал “очередного кролика из шляпы” и сообщил о секвенировании генома еще одного свободноживущего организма»{79}. И далее: «Благодаря своим достижениям, доктор Вентер вполне может стать членом того самого научного сообщества, с которым он давно не в ладах из-за любви к ускоренным методам секвенирования генома, эффективность которых другие специалисты считают маловероятной».
Мы все – я, Хэм, моя команда – были счастливы, ведь мы помнили, сколько нам пришлось пережить за это время – интриги НИЗ, враждебность или полное равнодушие коллег…
А впереди нас ждали новые неприятности.
В свое время Хазелтайн и SmithKline Beecham не разрешили мне публиковать результаты секвенирования EST, и тогда наши коллеги-ученые были возмущены, думая, что это мое решение. Теперь, когда дело дошло до Haemophilus и секвенирования всего генома, я, найдя лазейку в соглашениях между HGS и TIGR, понял, что они распространялись только на секвенирование отдельных последовательностей EST, – возможность сборки геномов целиком тогда не рассматривалась.
В распоряжении HGS значились 6 месяцев (с момента передачи результатов TIGR), – время отбора генов для коммерческого использования, после чего можно было публиковать результаты. И вот в случае с Haemophilus я начал передавать в HGS необработанные результаты секвенирования еще до их сборки. На протяжении 4 месяцев в компьютеры HGS было закачано 25 тысяч бактериальных последовательностей, что вызвало у специалистов скорее замешательство, чем интерес. Когда же мы начали «сшивать» все последовательности воедино в геном и стало понятно значение нашей работы, недоумение сменилось откровенной враждебностью.
Отчасти дело было в том, что когда конкуренты HGS принялись штамповать EST человека со все возрастающей скоростью, Хазелтайн пришел в ужас, обнаружив, что мы секвенируем всего лишь геномы бактерий. «Я до вас доберусь!» – зарычал он на одном заседании Совета директоров TIGR, но затем сменил гнев на милость, когда руководство SmithKline осознало коммерческую ценность результатов секвенирования и решило, что эти результаты помогут им в разработке новых вакцин и антибиотиков. И тут уже привычно ожесточенные споры по поводу разрешения на публикацию результатов начались всерьез.
Хазелтайн утверждал, что часы «коммерциализации» начнут «тикать» только после того, как HGS получит полную последовательность генома. Это, разумеется, позволит сохранить геном в секрете еще полтора года. Но я просто не мог допустить, чтобы HGS подала заявку на патент генома или помешала нашей публикации и лишила нас шанса стать первыми в соревновании за расшифровку генома. А Хазелтайн прекрасно понимал, что если мы первыми в истории расшифруем геном, то потом, безусловно, легко обойдемся без HGS. Хазелтайн пригрозил подать в суд, чтобы заблокировать публикацию генома, и нанял для этой цели адвокатов.
Ежедневно получая все новые и новые требования, я осознавал, что компромисс может оказаться фатальным для TIGR и всей моей карьеры. Сколько времени я отдал тогда на бесконечные консультации с Стивом Паркером и его командой юристов! А Хазелтайн повысил ставки и привлек влиятельного вашингтонского адвоката, только что ушедшего в отставку с поста советника президента США.
Теперь он планировал подать в суд для получения судебного запрета и одновременно собирался запатентовать геном. Но вскоре выяснилось: чтобы выиграть процесс, HGS придется доказывать в суде, как именно публикация моей статьи может нанести вред его бизнесу, – непростая задача для компании, не занимающей исследованием микроорганизмов.
В последний момент, через этого бывшего адвоката президента, компания HGS предложила компромисс: если я предоставлю им полную последовательность генома до отправки статьи в Science, они пойдут на уступки. Чувствуя, что выиграл право на публикацию, я согласился, и требуемые данные были переданы в HGS, а мы отправили статью в журнал. Однако я не сумел предугадать поведения патентного поверенного Роберта Миллмана. С хвостиком и бородой, всегда экстравагантно одетый, рыжеволосый Миллман имел среди специалистов в области патентного права высокую репутацию, да еще у него был опыт работы в области молекулярной биологии.
С его помощью HGS сумела-таки оформить патент до публикации моей статьи, хотя это и стоило им немалых денег. Патентная заявка на 1200 страницах содержала 1,8 миллиона пар оснований генома бактерии. Точно так же, как и тысячи других патентных заявок, поданных HGS и Миллманом, она представляла ценность только для патентных адвокатов. Единственным ощутимым последствием этой агрессивной патентной политики стало вызванное ею невероятное возмущение научного сообщества.
Статья о геноме Haemophilus была опубликована в Science 28 июля 1995 года, в список авторов вошли сорок человек, и в качестве главных авторов были указаны мы с Хэмом{80}. Статью анонсировали на обложке, в журнале поместили подробную генетическую карту: зеленым цветом были показаны гены, участвующие в энергетическом метаболизме, желтым – копирующие и восстанавливающие ДНК, и так далее. Почти половина генов оказались неокрашенными – их роль была неизвестна. В статье описывалось не только содержимое генома, но и то, чего в нем не хватает. Мы расшифровали лабораторный штамм Rd, не вызывающий никакого заболевания, и нашли, что в нем нет полного набора генов, связанных с инфицированием. Мы обнаружили, что некоторые метаболические пути этого гена неполные, в частности, в цикле Кребса (цикле энергетики клетки) не хватает половины ферментов. В результате, для роста этого вида организма требуются высокие концентрации глютамата. Однако видный биохимик из Стэнфорда сказал, что мы наверняка тут «напортачили», ведь все знают, что в каждой клетке осуществляется весь цикл Кребса. Но впервые секвенировав геном микроорганизма, мы узнали, что существуют клетки, в которых отсутствует цикл Кребса, и такие, в которых энергетика целиком связана с ним.
В том же номере Science мы опубликовали еще одну статью, в которой объяснялось, как Haemophilus может ускорить свою эволюцию путем обмена участками ДНК с другими бактериями своего типа, как бы обновляя свой геном{81}. Хэм нашел ключ к механизму обмена в уникальной последовательности из 9 пар оснований, 1465 копий которых «разбросаны» по всей длине генетического кода, в середине генов. Определенные молекулы на поверхности бактерии связываются с этой последовательностью и доставляют ДНК в клетку. Существует не так много способов такой доставки. Поразительно, что в этом механизме обновления «программного обеспечения» намного меньше возможностей для изменения, чем в самом программном обеспечении; создается впечатление, что для выживания бактерии важнее количество нового программного обеспечения, а не качество.
Одно из самых интересных открытий было сделано командой Ричарда Моксона из Оксфорда. При изучении гена, который кодирует фермент, катализирующий образование молекул липоолигосахаридов на поверхности бактерии, они обнаружили, почему наши организмы с таким трудом борются с микроорганизмами. Позже Моксон вспоминал, как «мы с Дереком Гудом определили более 20 новых, ранее нераспознанных генов на пути синтеза липополисахаридов всего лишь за несколько недель».
Его команда обнаружила, что имеются повторяющиеся участки последовательности ДНК перед геном, при копировании которого в дочерние клетки ДНК-полимеразой возникают ошибки. После расшифровки всего генома мы обнаружили, что здесь сидит ряд генов, ответственных за синтез определенных молекул на клеточной поверхности. Этим остроумным способом бактерии постоянно изменяют свои антигены на поверхности клеток, чтобы новые штаммы были на один шаг впереди иммунной защиты организма. Этот процесс можно наблюдать при функционировании дыхательной системы: как только организм распознает один штамм, на смену ему приходит другая версия Haemophilus. Теперь мы знаем, что похожие механизмы встроены в генетический код и других патогенов человека. И это одна из причин, почему мы никогда не сможем выиграть войну против инфекционных заболеваний, а лучшее, что мы способны придумать, – это быть на шаг впереди эволюции бактерий.
